大唐敦煌，古称沙州。安史之乱后，吐蕃势力攻陷沙州，大唐守军（俞灏明、石兆琪等 饰）全数殉国。脱离故国大唐的60余年间，沙州生灵涂炭，吐蕃统治势力任恐热（吕凉 饰）凶残好战，更添民怨。沙州军民日夜思念大唐，在名门望族张议潮（杨溢 饰）的带领下，包括其女十二娘（张艺凡 饰）在内的沙州军民首先起事。但双方实力悬殊，沙州归义告急。偷粮贼狼鹞子（章宇 饰）和逃兵诺次（蔡鹭 饰）阴差阳错地加入了张议潮女儿张月牙（赵蕴卓 饰）以及曹家二郎曹光宗（窦骁 饰）的求援队伍，肩负起了沙州军民最后的希望。期间，神秘的张都尉（雷佳音 饰）、传说中的孤勇旗手（朱亚文 饰）、苦守壁画洞窟的廖黑云（李光洁 饰）等一众人物悉数登场，他们将如何影响敦煌及大唐的历史走向？狮子吼，唐军归——沙州军民铭记六十载的传说能否真正应验？大唐西域，危机四伏，大战一触即发。